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药物稳定性研究之强制降解试验

                       
更新:2020-09-09 16:25:00 星期三
摘要:

自从1975年在CFR规定了药物稳定性研究的基本要求后,接下来几十年间FDA陆陆续续出台过几个版本的稳定性研究 […]

药物稳定性研究之强制降解试验

 

自从1975年在CFR规定了药物稳定性研究的基本要求后,接下来几十年间FDA陆陆续续出台过几个版本的稳定性研究指导原则;1993年转入ICH层面协调后,又经过四个阶段的讨论征求意见,归结为一个基本原则,作为Q系列的第一个文件,为ICHQ1A,当前版本是2003年,文件状态是第四阶段。

强力试验,又称为强力破坏试验,或强制降解试验,为原料药和产品设计符合监管要求的稳定性计划的重要步骤,该类试验有助于确定可能的降解产物,而这些降解产物又可帮助了解降解途径和分子内在的稳定性,并论证使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。强制破坏试验的类型将取决于各种原料药的性质及其所包含的制剂类型。在强制破坏条件下检查降解产物,对于了解降解途经和建立并论证所使用的分析方法的有效性是有用的。然而,如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成,则可不必再做专门检查。

 

   强制破坏试验通常仅需对一批原料药进行试验,它包括温度(高于加速试验温度10℃,如50℃、 60℃等)、湿度(如 RH 75%或更大)、氧化、 光照对原料药的影响;该试验也应评估原料药在溶液或混悬液状态时,及在较宽pH值范围内对水解的敏感程度。光稳定性试验是强制破坏试验的一部分,关于它的标准条件在ICHQ1B中讲述。除了光稳定性试验外,其他试验如高温、高湿、酸碱水解以及氧化破坏等强制降解试验的具体实验条件并没有明确,目前仅有几篇文献述及,包括美国FDA的观点、国内CDE的观点等等,以供参考。

 

与影响因素试验的区别虽然有些试验考察项目与中国药典2020版四部9001药物稳定性研究技术指导原则中的影响因素试验有所重合,但不能简单地将它们直接划等号,还是有着不少区别的:

 

  • 试验目的不同。强制降解试验更多是服务于分析方法和验证方法适应性的,为分析方法的开发与相关质量标准的制定提供参考;影响因素试验是稳定性试验的组成部分,为后期的保存期等参数的确定提供依据。
  • 试验样品量不同。强制降解试验一个批次就够了;影响因素试验的样品量则有所不同。

 

  • 试验终点不同。强制降解试验通常没有时间限制,需要进行至降解过程启动以后,强制降解的程度也没有统一要求,有文献报导超过30%容易引起二次降解,推荐5-20%,一般不超过10%较为合适,也有文献推荐5-10%为宜;影响因素试验则有明确的时间周期要求。

 

  • 试验意义不同。由于强制降解试验通常是整个研发过程的初期,对于药物的降解途径及降解产物所知不多,对可能产生的杂质及检测方法没有全面了解,所以,强制降解试验属于部分或完全探索性试验,开展有意义的强制降解试验对开发构建具有指示性的检测方法(结合QbD)有着重要意义。

 

5、试验定位不同。强制降解试验在ICHQ1A中定义,也为WHO等其他组织所引用,不过通常认为强制降解试验并非正式稳定性研究序列,更多是面对未知信息的探索试验。在最终提交给监管部门的文件包里的重视程度也有所不同。影响因素试验则是中国药典2020版四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则中所独有,在后期提交的报告中有相应的章节定位,数据资料格式等要求更严格。

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